2002年韩日世界杯，卡尼萨雷斯因伤退出国家队，卡西利亚斯把握机会成为国家队的主力门将。
小组赛，西班牙三战全胜，进入淘汰赛。八分之一淘汰赛面对爱尔兰，西班牙上半场1比0先拔头筹。下半场爱尔兰获得2粒点球机会，卡西利亚斯扑出一粒点球，最终双方常规时间战平，进入点球大战。卡西利亚斯在点球大战中扑出两粒点球，几乎凭借一己之力帮助西班牙晋级，但西班牙在四分之一淘汰赛中被东道主韩国淘汰。2006年德国世界杯，西班牙队在小组赛三战全胜，进入淘汰赛。1/8决赛中遭遇齐达内率领的法国队，以1-3的比分被淘汰。2010年南非世界杯，西班牙在小组赛仅失两球（分别是瑞士1:0西班牙、智利1:2西班牙）。在淘汰赛阶段，西班牙队未失一球，1/8决赛西班牙队1:0战胜葡萄牙；1/4决赛中卡西利亚斯扑出巴拉圭队的一个点球，西班牙以1:0的比分晋级四强。此役之后，卡西利亚斯也超越了苏比萨雷塔，成为了以队长身份为西班牙出战次数最多的球员 ；半决赛面对德国队，卡西利亚斯再次让对手未进一球；决赛面对荷兰队，卡西利亚斯扑出对方多次有威胁的攻门，其中就包括用脚挡出的罗本的单刀球。赛后，卡西成为南非世界杯金手套奖得主。本届世界杯，卡西利亚斯创造了433分钟未失球的纪录。这个数字不仅是西班牙门将在世界杯上的纪录，同时也超越卡恩（427分钟），在世界杯决赛历史上排名第7。2014年世界杯，33岁的卡西利亚斯遭遇状态下滑的厄运。第一场对阵荷兰，卡西连续面对范佩西的头球、罗本的单刀，均未能扑出，并且在最后出现失误让荷兰队打入一球，导致西班牙在先进一球的情况下1:5失利。第二场，卡西再次出现失误，西班牙0:2负于智利队，导致西班牙提前出局。第三场对阵澳大利亚，卡西让出首发位置，由雷纳顶替登场，最终西班牙队3-0战胜对手，但还是遗憾地小组出局。
