零代发生在1998年7月，浣熊市中西部位于浣熊市郊外的阿雷克斯山区，上山游玩的人频频失踪，奇异猎杀事件频繁发生。认识到事态严重的浣熊镇市警决定投入特殊搜查部队S.T.A.R.S.小队。整装待发后，一行人乘直升飞机前往靠近现场的森林，但迷一般的发生引擎故障，导致被迫坠落。成功脱出的S·T·A·R·S小队在相互确认队员时，发现了被破坏的囚犯护送车和惨死的海军护送队员。
S.T.A.R.S小队误以为是这位囚犯逃脱后到处杀人，于是队长恩里克对部下指示追迹从囚犯护送车逃走的原海军少尉比利·柯恩。分头搜索以求尽快解决事态。随后主角瑞贝卡进入列车车厢之中，游戏正式开始。
一代：
由于之前派出的第一支S·T·A·R·S小队音信全无，不得已，S·T·A·R·S小队只有派出剩下的第二支小队去调查发生了什么，也就是主角：吉尔·瓦伦蒂安与克里斯·雷德菲尔德所属的小队。在去的途中，小队成员迫降森林，受到一群丧尸犬的攻击，约瑟夫当场死亡，直升机驾驶员因为胆小而驾驶直升机逃离。剩下的队员被疯狗追至郊区一个建筑---洋馆内。
二代：
1998年9月浣熊市保护伞病毒泄露，生化危机爆发后，警察局成为了民众的庇护所，但是其中很多人已经被感染，于是护所容为了地狱。克莱尔·雷德菲尔德只身一人来到这里，寻找失联的哥哥，也就是一代主角之一——克里斯·雷德菲尔德。而里昂则是因为迟迟未接到警察局的上班通知，便只身一人前往浣熊市一探究竟，随后二人在加油站相遇，游戏开始。
三代：
由于生化危机的爆发，此时吉尔知道是时候前往欧洲寻找克里斯了，于是从宿舍中逃出，开始了逃生之旅。
四代：
故事发生在2004年，即《生化危机2》六年后，学成归来的里昂再次只身一人前往欧洲某个神秘村庄解救总统女儿，里昂下车后进入一户人家之中，游戏正式开始。
五代：
故事发生在2008年吉尔在一次追查威斯克行踪的行动中为了救克里斯，与威斯克一同掉下悬崖，事后威斯克和吉尔的尸体都没有找到，但吉尔的名字最终还是写在了BSAA的殉职人员名单里。后来克里斯前往非洲执行逮捕生化武器商人--埃尔文的任务，原计划和克里斯和BSAA派遣的拍档兼向导谢娃.阿洛玛前往与BSAA的另一支部队Alpha小队汇合逮捕埃尔文。此时游戏正式开始。
